宮頸癌（Cervical cancer）是影響全球女性健康的第四大惡性腫瘤（前三種分別是乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌）。根據(jù)報道，2020年全球估計有超60萬宮頸癌新增病例和約34萬死亡病例。而中國國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示， 2016年，有超過12萬中國女性新確診了宮頸癌，超過3.7萬人因?qū)m頸癌死亡。

高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌的最主要的原因。HPV病毒是一個大家族，就像一個黑社會組織，有兩百多個成員。這些成員有些危害比較比較小，不參與嚴(yán)重犯罪（宮頸癌），但會干一些小偷小摸的勾當(dāng)（如生殖器疣），我們稱之為低危型HPV，比如HPV6和HPV11等。另外一些成員則比較兇惡，長期參與嚴(yán)重犯罪（宮頸癌），比如HPV16、18、31、33和45等，這其中尤以該組織的一號頭目（HPV16）和二號頭目（HPV18）的行為最為惡劣，據(jù)統(tǒng)計超過70%的嚴(yán)重犯罪事件（宮頸癌）都是由這兩個家伙實施的。

掌握上述犯罪線索后，正義使者們開發(fā)出了不同的武器（疫苗）來逮捕和清除這些“犯罪分子”，其中二價疫苗能夠有效對付HPV16和HPV18這兩大主要頭目，四價疫苗出了能夠?qū)Ω禜PV16和HPV18以外，還能對付HPV6 和HPV11 這兩種低危型HPV。九價疫苗能夠同時打擊HPV16、18、 6、11、31、33、45、52、58這九種HPV。

宮頸癌的發(fā)生機制

子宮的下部，稱為??子宮頸，高危型HPV首先感染子宮頸的上皮細(xì)胞，這時機體會啟動免疫反應(yīng)將對HPV進行清除，從而恢復(fù)正常。如果機體沒能對HPV病毒進行成功清除，HPV病毒就會將自己的基因整合到宿主細(xì)胞的基因組上，這時就會發(fā)展成宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變1期（CIN 1），如果感染持續(xù)發(fā)生，又會進展為上皮內(nèi)瘤樣病變2期和3期（CIN2和CIN3），在這個持續(xù)感染的過程中，病毒的E6和E7蛋白能夠通過抑制宿主細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期檢查點、T細(xì)胞反應(yīng)以及巨噬細(xì)胞活化等過程，使得機體免疫反應(yīng)和基因組穩(wěn)定性降低，細(xì)胞增殖失控，最終導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。

事實上，人乳頭瘤病毒的感染是非常普遍的現(xiàn)象，大多數(shù)女性一生中都會經(jīng)歷多次感染。但只有不到4%的HPV感染者會經(jīng)歷持續(xù)感染發(fā)展成宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN），而最終發(fā)展成浸潤性宮頸癌的更是少之又少，這說明不同的人對宮頸癌的易感性是存在差異的。

那是什么因素造成了這種差異呢？什么樣的人更容易得宮頸癌呢？

考慮到高危型HPV持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的最直接最主要的原因，因此如果一個人有增加高危型HPV感染的不良生活方式（例如性生活過早、多個性伴侶等），那么這個人得宮頸癌的風(fēng)險就會比其他人要高。

除此之外，個體的遺傳變異也在宮頸癌的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。聽到這里，很多人可能會很困惑，難道宮頸癌也能遺傳嗎？

放心，不會的。

但是！宮頸癌的確存在家族內(nèi)部聚集的現(xiàn)象，目前對宮頸癌展開的家系研究顯示，宮頸癌的遺傳力約為27%左右。

在過去10年中，科學(xué)家們利用全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的方法發(fā)現(xiàn)了一些可能與宮頸癌易感性顯著相關(guān)的人類遺傳變異位點，其中最多（超過十個獨立信號）也最為顯著的變異位于染色體6p21.3的HLA區(qū)域（人類的MHC區(qū)域），這一區(qū)域包含很多編碼抗原肽遞呈蛋白的基因，而這些蛋白恰好在免疫系統(tǒng)功能調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，也許這些基因變異正好解釋了為什么每個人在面對HPV感染時，會具有不同的免疫反應(yīng)和病毒清除能力，從而具有不同的宮頸癌易感性。

除了HLA區(qū)域，染色體2q13（??PAX8??）、5p15.33（??TERT-CLPTM1L）和17q12??（??GSDMB??）三個基因座與宮頸癌發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性也已經(jīng)在不同人群的GWAS研究中得到了驗證，但這些基因變異影響宮頸癌的發(fā)生物學(xué)機制仍然有待闡明。

盡管我們目前對宮頸癌易感變異的了解相對較少，但好消息是，現(xiàn)在我們不僅有宮頸癌預(yù)防性疫苗，宮頸癌的篩查手段也已經(jīng)比較成熟了，只要能將疫苗接種和篩查工作做到位，宮頸癌有望成為最先從地球上消失的癌癥。

參考資料

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2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

3. Ramachandran D, D?rk T. Genomic Risk Factors for Cervical Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(20):5137. Published 2021 Oct 13. doi:10.3390/cancers13205137

標(biāo)簽： 免疫反應(yīng) 什么樣的人