【資料圖】

基因檢測(cè)可以幫助臨床醫(yī)生更好地描述PAH患者的表型，識(shí)別可能被錯(cuò)誤分類的患者，促進(jìn)適當(dāng)?shù)墓芾怼？紤]到具有BMPR2致病變體的個(gè)體，平均來(lái)說(shuō)，在較小的年齡就患上了PAH，呈現(xiàn)出更多的血流動(dòng)力學(xué)特征，具有更高的死亡或肺移植風(fēng)險(xiǎn)，基因診斷可能對(duì)臨床管理和治療策略產(chǎn)生重大影響。例如，可能會(huì)建議更頻繁的監(jiān)測(cè)，以允許早期治療升級(jí)和/或開(kāi)始使用聯(lián)合治療。此外，基因檢測(cè)有助于對(duì)家庭成員進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，它可能允許進(jìn)行生殖選擇，如植入前基因檢測(cè)。

PVOD/PCH可能難以診斷，其特點(diǎn)是放射學(xué)異常、低DLCO和對(duì)PAH治療的反應(yīng)差。PVOD/PCH可能被診斷不足，因?yàn)樵诩膊〉脑缙陔A段，明顯的特征可能并不明顯。雙鏈EIF2AK4致病變體至少占所有PVOD/PCH病例的25%?；驒z測(cè)可以在被誤診為IPAH的患者中識(shí)別出雙拷貝EIF2AK4變體。由于PVOD/PCH患者的預(yù)后很差，并且在PAH治療中會(huì)出現(xiàn)肺水腫，基因檢測(cè)可以識(shí)別這些被錯(cuò)誤分類的患者，從而進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓芾砗驮缙谵D(zhuǎn)診為肺移植，因?yàn)橛袌?bào)道稱EIF2AK4患者的疾病進(jìn)展很快。PVOD/PCH在近親家庭中也被描述得更為頻繁。

遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（HHT）（或OslerWeber-Rendu?。┗颊逷AH的致病基因：ACVRL1，ENG和SMAD4，這些基因也屬于BMP-TGF-β家族。HHT的主要特征是 粘膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，復(fù)發(fā)性鼻衄，大面積的動(dòng)靜脈畸形和。在罕見(jiàn)的情況下，還包括多發(fā)性硬化癥。HHT是常染色體顯性遺傳，在青春期前后發(fā)病。到60歲時(shí)，HHT的外顯率基本上是完全的，但PAH的外顯率要低得多。只有極少數(shù)HHT易感變異體攜帶者在60歲以上有PAH，但沒(méi)有任何HHT的跡象。相反，與ACVRL1突變相關(guān)的PAH的特點(diǎn)是發(fā)病年齡中位數(shù)為20歲，因此，PAH可能是這些年輕患者隨后發(fā)展為HHT的第一個(gè)明顯跡象。事實(shí)上，基因檢測(cè)可以識(shí)別這些患者，并促進(jìn)患者及其親屬對(duì)HHT并發(fā)癥（動(dòng)靜脈畸形）的識(shí)別。

一些易感的PAH基因也與兒童和成人的肺部發(fā)育異常有關(guān)，如T-box蛋白4（TBX4）。該基因以前與伴有或不伴有PAH的小髕骨綜合征有關(guān)，是常染色體顯性遺傳，具有不完全外顯率和可變的表現(xiàn)力。在小兒PAH中已經(jīng)觀察到致病性TBX4變體的富集?；蛟\斷可以幫助評(píng)估相關(guān)的髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)問(wèn)題。同樣，在PAH之外的間質(zhì)性肺病患者中，也發(fā)現(xiàn)了編碼血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的基因KDR的蛋白截?cái)嘧凅w。在這些情況下，PAH可能與低DLCO（KDR）或支氣管異常（TBX4）有關(guān)?；驒z測(cè)可能有助于將這些患者與慢性肺部疾病引起的第3組PH區(qū)分開(kāi)來(lái)，特別是如果低DLCO與過(guò)去的吸煙史一起出現(xiàn)。

在患有先天性心臟病的APAH患者中，特別是在患有這種疾病的兒童中，已發(fā)現(xiàn)3％-7％的患者存在轉(zhuǎn)錄因子SOX17的致病變異。這些患者大多表現(xiàn)為簡(jiǎn)單的心臟缺陷，如動(dòng)脈間隔缺陷、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、卵圓孔未閉和室間隔缺陷。此外，在一部分患者中還出現(xiàn)了胸部CT的異常，如肺血管擴(kuò)張、迂回、磨玻璃狀不透明和咯血。雖然致病的SOX17變體在先天性心臟病APAH中更為常見(jiàn)，但在家族性和IPAH中也有描述。同一家族的PAH患者中甚至發(fā)現(xiàn)了相同的SOX17變異體，這些患者有的伴有先天性心臟病，有的沒(méi)有。同樣，CHD-APAH患者的致病變體不僅在SOX17中被發(fā)現(xiàn)，也在其他PAH基因中被發(fā)現(xiàn)，如TBX4和BMPR2。

對(duì)于藥物和毒素誘發(fā)的PAH患者，幾乎沒(méi)有證據(jù)。目前的證據(jù)表明，只有曾經(jīng)攝入?yún)捠吃幕颊呖赡艽嬖谥虏∽凅w，因此應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢和檢測(cè)。對(duì)于其他特定的藥物或毒素暴露，只有少數(shù)病例有致病變體的報(bào)道。在大多數(shù)其他病人中，除了藥物或毒素暴露外，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)易感的遺傳變異。例如，在20多名攝入Colza油并隨后發(fā)展為多發(fā)性硬化癥的患者中，無(wú)法確定致病變體。同樣，在13名PVOD患者的子集中，以前有中度或高度的三氯乙烯暴露，但無(wú)法確定致病變體，而在12名PVOD患者中，有5名沒(méi)有暴露于同一物質(zhì)或只有輕微的暴露，是雙親EIF2AK4變體的攜帶者。

參考文獻(xiàn)：

Eichstaedt CA, Belge C, Chung WK, Gr?f S, Grünig E, Montani D, Quarck R, Tenorio-Castano JA, Soubrier F, Trembath RC, Morrell NW; PAH-ICON associated with the PVRI. Genetic counselling and testing in pulmonary arterial hypertension -A consensus statement on behalf of the International Consortium for Genetic Studies in PAH. Eur Respir J. 2022 Oct 27:2201471. doi: 10.1183/13993003.01471-2022. Epub ahead of print. PMID: 36302552.

標(biāo)簽： 先天性心臟病 動(dòng)靜脈畸形 無(wú)法確定