基因編輯誕生前奏——DNA，始終是一個(gè)熱門方向

【資料圖】

導(dǎo)讀：

古今中外，圍繞著遺傳的問(wèn)題有很多探討。從林奈、拉馬克、達(dá)爾文，再到孟德?tīng)?，以及后面的沃森、克里克等，最終科學(xué)家找到了生命的遺傳秘密：它就潛藏在基因里。

本期視頻我們主要介紹“基因是什么”、“基因突變有哪些影響”。我們?cè)L談的嘉賓是湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、“瀟湘學(xué)者”谷峰教授。

谷峰（湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、“瀟湘學(xué)者”） |嘉賓

林奈、拉馬克和達(dá)爾文

問(wèn)：基因與遺傳的關(guān)系是怎樣的？

谷峰：“基因與遺傳的關(guān)系”問(wèn)題是遺傳學(xué)的一個(gè)基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題。比如身高是遺傳的，父母身高很高，那對(duì)應(yīng)孩子的身高也會(huì)很高。所以，這也是為什么北歐人群普遍比亞洲人個(gè)子高，從遺傳學(xué)來(lái)說(shuō)是有基礎(chǔ)的。

我們身體里面的任何性狀，包括口腔里的牙齒、單眼皮雙眼皮、皮膚，都是跟我們父母的基因息息相關(guān)的。具有代表性的工作就是孟德?tīng)柕耐愣闺s交實(shí)驗(yàn)，把豌豆做雜交，我們可以發(fā)現(xiàn)性狀是有遺傳學(xué)規(guī)律在其中的。

再往后就是摩爾根的果蠅雜交實(shí)驗(yàn)。摩爾根做了一些遺傳學(xué)研究，這些工作通過(guò)形態(tài)觀察，為遺傳學(xué)基因的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。

摩爾根和果蠅實(shí)驗(yàn)

當(dāng)然，最后鎖定“基因是什么”的科學(xué)家就是沃森和克里克。他們從DNA的角度詮釋了DNA到底是什么，他們兩個(gè)人解釋了雙螺旋結(jié)構(gòu)、堿基配對(duì)，這些工作為我們后期基因操作奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，所以這是我們目前從基因水平認(rèn)識(shí)DNA。接下來(lái)讓我們聊一下RNA，新冠病毒是RNA，作為遺傳物質(zhì)，它可以不斷地復(fù)制，不斷地傳遞到下一代。當(dāng)然病毒這種生命體跟我們常規(guī)的生命體，比如說(shuō)大腸桿菌、國(guó)寶熊貓、水稻之類的是不一樣的。

簡(jiǎn)而言之，基因從原始發(fā)現(xiàn)到最終確定下來(lái)有幾個(gè)比較重要的事件，這些事件對(duì)于我們推動(dòng)基因編輯是非常重要的。

問(wèn)：基因的結(jié)構(gòu)組成是怎樣的？

谷峰：基因包括幾個(gè)組成部分：

首先，基因一般有一個(gè)啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄；第二，基因中包含了外顯子和內(nèi)含子。對(duì)于真核細(xì)胞的基因組而言，它既包含內(nèi)含子，又包含外顯子。內(nèi)含子將相鄰的外顯子隔開(kāi)，一個(gè)基因就可以轉(zhuǎn)錄成多種不同的轉(zhuǎn)錄本，實(shí)現(xiàn)基因特異性的調(diào)控；第三，除了剛剛提到的內(nèi)含子、外顯子和啟動(dòng)子之外，在基因的3’端還有polyA結(jié)構(gòu)，這意味著轉(zhuǎn)錄到了某一個(gè)位置需要停止下來(lái)。這幾個(gè)部分是構(gòu)成基因的最基本的部分。

對(duì)于人類的基因來(lái)說(shuō)，它主要由四種堿基組成：ATGC。如果它被轉(zhuǎn)錄成RNA，那么T會(huì)變成U，所以對(duì)RNA而言就是AUGC。這就是DNA跟RNA的區(qū)別。

另外，我們?cè)谔岬交蛲ǔ＿€會(huì)提到基因的5’端非翻譯區(qū)和3’端非翻譯區(qū)，分別叫作5’端UTR和3’端UTR，對(duì)于基因來(lái)說(shuō)這是調(diào)控的元件，可以在不同轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄，通過(guò)UTR結(jié)合一定的因子來(lái)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的活性，這是基因調(diào)控的一個(gè)重要機(jī)制。

問(wèn)：基因是如何傳遞遺傳信息的？

谷峰：在細(xì)胞核中，首先說(shuō)染色體，基因位于某一個(gè)染色體上的某一區(qū)段?；驎?huì)隨著細(xì)胞更新而進(jìn)行復(fù)制，這涉及到DNA復(fù)制的問(wèn)題，從母代細(xì)胞復(fù)制變成子代細(xì)胞也有相應(yīng)的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程叫有絲分裂。

然后，就是基因如何作用于我們體內(nèi)蛋白質(zhì)的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程包括，將基因通過(guò)RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄成RNA，之后RNA需要從細(xì)胞核中轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，這涉及到相關(guān)的堿基配對(duì)，轉(zhuǎn)錄完RNA之后，它需要變成成熟的RNA。成熟的RNA要從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，最終在細(xì)胞質(zhì)中利用核酸進(jìn)行翻譯。翻譯完畢后，蛋白質(zhì)會(huì)前往細(xì)胞核，如果需要去線粒體，它就會(huì)有線粒體定位信號(hào)，使其前往線粒體；如果需要留在細(xì)胞質(zhì)中，它就會(huì)定位在細(xì)胞質(zhì)中。

當(dāng)然，這里可能還涉及到蛋白質(zhì)的修飾，不同的蛋白質(zhì)修飾可以調(diào)控蛋白質(zhì)的活性。例如，蛋白質(zhì)本身是一種酶，我們可以通過(guò)磷酸化、乙?；炔煌男揎梺?lái)調(diào)控蛋白質(zhì)的活性。

有生成的蛋白，自然會(huì)有降解的蛋白。如果我們不想要某個(gè)特定的蛋白質(zhì)，我們可以通過(guò)泛素化將蛋白質(zhì)分解掉。最終，這會(huì)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程。

如果這個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題，例如我們的基因發(fā)生了突變，那么相應(yīng)的蛋白質(zhì)也會(huì)發(fā)生突變。比如說(shuō)一個(gè)蛋白質(zhì)本身應(yīng)該前往細(xì)胞核，但突變后無(wú)法到達(dá)，那么就會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生功能性影響。

問(wèn)：基因突變是什么？

谷峰：關(guān)于基因突變的問(wèn)題，實(shí)際上有兩方面的作用。一方面，突變可能會(huì)讓我們變得更好，例如突變后瘧原蟲(chóng)就無(wú)法感染我們，或者說(shuō)感染率很低，我們不要完全認(rèn)為突變一定是壞的，突變后變得更聰明甚至也是有可能的。

另一方面，突變也可能會(huì)導(dǎo)致我們患上疾病。突變可能有正向作用，也可能有負(fù)向作用，就像疫苗一樣。在制作疫苗的過(guò)程中，我們可能會(huì)降低微生物的毒性，制作更安全有效的疫苗。

對(duì)于人體而言，體內(nèi)的突變是怎么來(lái)的，有幾種不同的說(shuō)法。第一，我們?cè)诰雍吐炎由傻倪^(guò)程中產(chǎn)生的突變，因?yàn)樵跍p數(shù)分裂過(guò)程中，基因組整體變化很大，減數(shù)分裂產(chǎn)生同源重組的時(shí)候很容易發(fā)生突變。

第二，主要是在生殖器中發(fā)生的突變。我們發(fā)現(xiàn)父母都沒(méi)有突變，但他們的孩子卻有突變。這種突變我們稱之為“新生突變”。在“新生突變”中，父親的影響因素很大。父親年齡越大，孩子所帶的突變就會(huì)越多，這個(gè)是父源的影響。同樣地，母源也有一定的影響，比如說(shuō)卵子生成過(guò)程中會(huì)發(fā)生減數(shù)分裂，在減數(shù)分裂的過(guò)程中容易發(fā)生相關(guān)的突變。

第三，一些外源因素。比如太空中的輻射和離子的輻射，以及一些藥物、微生物，特別是病毒，它會(huì)整合到基因組中，最終導(dǎo)致相關(guān)的疾病。比如乙肝，乙肝最終導(dǎo)致肝癌的原因就在于破壞了我們的基因。

問(wèn)：您能介紹下人類基因組計(jì)劃嗎？

谷峰：“人類基因組計(jì)劃”顧名思義，就是測(cè)定人類基因組的堿基結(jié)構(gòu)。比如測(cè)定基因的位置、基因的組成等。這項(xiàng)工作開(kāi)始于90年代末期，是在克林頓擔(dān)任美國(guó)總統(tǒng)期間完成的。

人類基因組大概由30億個(gè)堿基組成，當(dāng)時(shí)的資金投入是一個(gè)堿基一美元，也就是一共投入30億美元，目的是希望弄清楚人類基因組問(wèn)題。一旦我們了解的基因組問(wèn)題，對(duì)后續(xù)疾病的診斷、治療都會(huì)有非常重要的意義。

我們國(guó)家，楊煥明院士在當(dāng)時(shí)參與了“人類基因組計(jì)劃”，這項(xiàng)工作的意義非常重大。當(dāng)然，這項(xiàng)計(jì)劃一方面作出了貢獻(xiàn)，另一方面，由于當(dāng)時(shí)技術(shù)的限制，部分基因組堿基測(cè)定不是很清楚。這兩年技術(shù)有了進(jìn)步，科研人員把一些沒(méi)有測(cè)清楚的序列又更新了。

“人類基因組計(jì)劃”對(duì)我們整個(gè)生命學(xué)科非常重要。在這個(gè)過(guò)程中，我們不僅培養(yǎng)了一批人才，還提高了國(guó)際協(xié)作的能力，這對(duì)整個(gè)學(xué)科來(lái)說(shuō)都是一個(gè)里程碑式的貢獻(xiàn)。

問(wèn)：人類基因組計(jì)劃帶來(lái)的影響

谷峰：“人類基因組計(jì)劃”的歷史貢獻(xiàn)是非常大的，因?yàn)槲覀兪紫纫J(rèn)識(shí)事物，才能談得上改造事物。所以讀、寫、改（基因）其實(shí)是一個(gè)統(tǒng)一的過(guò)程。如果基因都讀不清楚，是沒(méi)辦法寫和改（基因）的?！叭祟惢蚪M計(jì)劃”為整個(gè)學(xué)科提供了一個(gè)非常堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

前幾天，我與中科院生化細(xì)胞所李勁松院士一起聊科研工作的時(shí)候，他告訴我，他們實(shí)驗(yàn)室正在做一項(xiàng)研究，就是把小鼠的每一個(gè)基因都進(jìn)行標(biāo)簽。這項(xiàng)工作是非常有意義的，可以做一個(gè)很好的工具使用。

這項(xiàng)計(jì)劃實(shí)際上與“人類基因組計(jì)劃”是有一些關(guān)聯(lián)的，我們?cè)诶眯∈笞鲆恍┭芯康臅r(shí)候，往往缺少相關(guān)的工具和遺傳資源，這些都是“人類基因組計(jì)劃”延伸下來(lái)的內(nèi)容。

并不是說(shuō)“人類基因組計(jì)劃”結(jié)束了，基因組研究工作也就結(jié)束了。實(shí)際上，后續(xù)還有很多的工作需要銜接。因此，好的遺傳資源、好的相關(guān)技術(shù)平臺(tái)、成批的人才培養(yǎng)對(duì)整個(gè)生命學(xué)科來(lái)說(shuō)，都是非常重要的。

本文為科普中國(guó)·星空計(jì)劃扶持作品

采訪人：葉水送

受訪人：谷峰

審核：陶寧 中科院生物物理所 副研究員

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

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